胃癌在包括中国在内的东亚地区发病率尤其高，通常源于幽门螺杆菌感染引起的慢性炎症，这种炎症可导致癌前阶段，即肠上皮化生（胃黏膜上皮细胞被肠型上皮细胞所代替），约15%的香港人口受其影响。

虽然胃的酸性环境有助于消化，但随着年龄的增长，该酸性环境也可能诱导正常胃组织发生致癌突变。然而，这些早期变化发生的时间和机制，以及它们如何促进癌症发展，在很大程度上仍不清楚。而近期，香港大学李嘉诚医学院（港大医学院）临床医学院病理学系的研究人员通过两项创新研究，在胃癌早期阶段的理解方面取得了重大进展。

首先是2025年3月19日，来自香港大学医学院、威康桑格研究所和麻省理工学院与哈佛大学布罗德研究所的研究人员在顶刊Nature上发表论文“The somatic mutation landscape of normal gastric epithelium”。利用基因组测序技术分析了正常胃粘膜组织的基因突变。他们首次对 238 个样本进行了全基因组测序，并对来自香港、美国和英国的 829 个胃癌患者和非胃癌患者的样本进行了靶向测序，发现尽管胃处于严酷的酸性环境中，但胃粘膜具有防止重大突变的保护机制。

研究发现，突变的数量会随着年龄的增长而增加，正常胃腺每年积累大约 28 个突变。在胃癌患者中，突变率是正常人的两倍多，尤其是在化生腺体中。

研究共同第一作者、香港大学医学院临床医学院病理学系系主任梁雪儿教授表示：“到60岁时，近10%的胃粘膜会出现已知癌基因突变，这表明潜在的致癌变化在几十年间逐渐积累。

最令人惊讶的发现是，一些胃部区域表现出与慢性炎症相关的染色体异常。通常，细胞有两个染色体拷贝，但研究人员发现一些患者的胃细胞有三个染色体拷贝。令人震惊的是，额外的染色体通常是在生命早期（12-25岁）获得的，这表明可能接触过致癌物，例如传染性病原体。

胃癌的风险因素包括吸烟、过量饮酒、高盐饮食和幽门螺杆菌感染。梁教授解释说：“我们的跨国团队发现，长期胃部炎症的个体具有明显更多的突变或额外的染色体，这表明炎症在早期塑造癌前环境中发挥了潜在作用。” 总的来说，这项研究有助于绘制胃肠道突变图谱，揭示癌症发展前的早期突变，这可能有助于早期发现和预防策略。

2025年3月6日，香港大学医学院和InnoHK肿瘤和免疫学中心团队联合类器官之父Hans Clevers在期刊Gut上发表论文“Divergent lineage trajectories and genetic landscapes in human gastric intestinal metaplasia organoids associated with early neoplastic progression”，研究了肠上皮化生（IM）。IM显著增加了患胃癌的风险，但对其具体机制仍知之甚少。

类器官是在实验室中从患者组织中培育出的微型器官，为研究肠化生发展为癌症提供了现实的模型。该研究由香港大学医学院病理学系助理教授Helen H N Yan教授和梁雪儿教授共同领导，利用类器官培养技术制作肠化生的3D模型。甄教授解释说，他们从玛丽医院47名胃癌患者的组织样本中培育了70个类器官，涵盖了从正常到晚期肠化生的各个阶段。

来自中度至广泛IM组织的类器官被指定为“IMO”，而“BO”和“AO”表示来自无或轻度IM的胃体或胃窦组织的正常类器官。在未添加Wnt-3A、R-spondin1、Noggin或EGF的培养基中，所有类器官均在2-3周内死亡，显示出类器官培养对细胞因子的依赖性。

但与AO/BO不同的是，5个IMO中有4个在6个月后独立于FGF10存活，类似于结肠/回肠类器官（COs）。

图：肠化生（IM）和正常胃类器官的生长因子依赖性

正常生理环境下，细胞各自具有其固定的身份（如胃细胞保留了胃的特征），但该研究发现，肠化生类器官（IMO）中含有混合细胞，兼具胃和肠的特征。其还表达通常只在发育中的胎儿中活跃的基因（向胎儿基因程序的逆转），使得部分转化为不同类型的细胞成为可能。这种可塑性反映了肿瘤细胞不受控制地生长的适应性。而了解这种灵活性将是了解肿瘤如何发展和抵抗治疗的关键。

图：胃和肠化生（IM）细胞分化和细胞可塑性/胎儿逆转

另一项重要发现是，肠化细胞通常获得20号染色体，并且可以在不附着于表面的情况下生长——这些特征通常与促进组织扩散的癌细胞相关。识别这些与肠化相关的特定基因变化可以检测出胃癌的早期预警信号，并揭示早期干预的潜在靶点。

图：肠化生（IM）球体和类器官的单细胞转录组学分析

全球肠化生症 (IM) 患病率为 25%，因此，识别高危人群并进行针对性干预至关重要。Yan教授解释说：“利用类器官技术，我们可以识别胃细胞癌前病变的早期变化。这可以帮助临床医生评估哪些患者患胃癌的风险较高，并让那些风险较低的 IM 患者放心。我们的目标是加快这些早期迹象的检测，并将这项技术引入临床，以便更好地评估风险。”