双特异性抗体被广泛应用于肿瘤治疗领域，全球已经有多款双特异性抗体上市，如安进的Blincyto（针对CD3/CD19靶点），罗氏的Hemlibra(针对FIX/FX靶点）和Vabysmo(针对EGFR-A/Ang-2)，强生的靶向cMET/EGFR双抗Amivantamab等。
国内双抗药物的开发也进入快车道，双抗正在成为药企竞相追逐的赛道。国内有超30家企业涉足双抗药物的研发，共有300余款双抗在研药物，其中康方生物的双抗药物AK112、康宁杰瑞的KN046、KN026，恒瑞医药的SHR-1701，百济神州的ZW25均已处于临床III期阶段。2022年6月29日，康方生物PD-1/CTLA-4双抗卡度尼利单抗(AK104)获得NMPA批准上市，用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者。12月6日康方生物宣布以最高50亿美元的总金额与Summit Therapeutics达成PD-1/VEGF 双特异性抗体（依沃西，AK112）的海外权益（美国、欧洲、日本和加拿大）授权交易合作，引起行业广泛关注。今年2月13日，泽璟制药发布公告，其自主研发的双抗“注射用ZGGS15”用于治疗晚期实体瘤患者的临床试验申请获得受理（受理号：CXSL2300118）。ZGGS15是一个人源化抗淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）和抗具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体（TIGIT）的双特异性抗体，为创新型肿瘤免疫治疗生物制品，有望用于治疗多种晚期实体瘤。根据公开信息查询，ZGGS15是全球首个申请临床试验的抗LAG-3/TIGIT双特异性抗体。
表1 全球已获批双抗产品
表2 国内企业双特异性抗体研究布局（临床研发阶段）
相比于单抗，双抗药物的研发在分子设计、筛选优化、制备工艺等多方面的技术难度更具有挑战性。2019年FDA特别针对双抗开发出台了相关的指南，在CMC、药理、临床研究等方面都提出了更高的要求。双特性抗体的细胞株开发是CMC的关键步骤，细胞株的好坏直接决定生成成本、工艺复杂度以及最终的双抗产品的质量。
艾贝泰联合生物制品圈邀请到拥有多年细胞株开发经验的刘大有博士、马燕经理针对双特异性抗体细胞株的开发难点、常见问题和策略、细胞株驯化及对细胞株表达的影响等方面进行详细的介绍。
嘉宾介绍
刘大有，20年工程细胞株开发经验。2002年至2016年任职于安进细胞株开发部门，曾负责多个已上市产品包括Prolia/Xgeva, EVENITY, aimovig和多个临床阶段分子的工程细胞株开发工作以及多项技术创新工作。2016年至2017年任职于默沙东细胞株开发部门，建立业界**的高效快速细胞株开发平台。2017年至2022年先后任天演药业副总裁和创胜集团执行总监。2022年创立安歌生物，专注于蛋白表达和细胞株开发新技术开发和服务。
马燕，澳斯康生物 PR&D细胞株开发经理，中央民族大学化学专业毕业，具有10多年细胞株构建、筛选，细胞培养工艺开发的技术经验。
2012-2020年在健顺生物负责细胞株的构建、筛选，培养基的开发，细胞培养工艺的开发，担任超过15个项目的负责人，多个项目进入临床不同阶段，同时开发出多款个性化定制培养基，其中CD CHO 050培养基作为商业化培养基，已用于多个项目申报及生产。
2020年加入澳斯康CDMO业务板块，负责细胞株开发工作，交付10多个细胞株开发项目，为多个客户顺利完成高产细胞株筛选，并转移至生产进行cGMP细胞建库；并负责IND申报资料的准备，满足或超过客户预期。